Patogênese do câncer com fusão TRK

A família de genes NTRK codifica a família de proteínas TRK1-3

Gene NTRK1 Gene NTRK2 Gene NTRK3
  • Os três genes NTRK (NTRK1, NTRK2 e NTRK3 ) codificam, cada um, uma proteína TRK isolada, como TRKA, TRKB e TRKC, respectivamente1,2
  • Essas quinases são proteínas transmembrana ativadas por meio da transmissão dependente de ligante de sinais extracelulares até o núcleo, ativando o crescimento, proliferação e vias de sobrevida das células, como as vias MAPK/ERK e PI3K/AKT1-3
  • Em seu contexto biológico normal, as proteínas TRK são expressas em células neuronais e cada uma desempenha um papel diferente e importante no desenvolvimento e na manutenção do sistema nervoso1,2

MAPK/ERK, proteínas quinases ativadas por mitógeno (mitogen-activated protein kinases)/quinases reguladas por sinal extracelular (extracellular signal-regulated kinases); PI3K/AKT, fosfatidilinositol 3-quinase (phosphatidylinositol-3-kinase) e proteína quinase B.

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Fusão do gene NTRK
Imagem meramente ilustrativa.

A fusão do gene NTRK é causada por um rearranjo genômico1-3

No câncer por fusão de TRK, um gene NTRK funde-se a outro gene não relacionado por meio de pareamento terminal não homólogo durante o reparo de danos do DNA.1,4-6

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As fusões do gene NTRK causam a superexpressão das proteínas TRK1

Exceto quando silenciado, o gene de fusão NTRK acarreta a expressão de uma proteína quimérica que retém o domínio quinase de TRK, mas não o domínio de ligação ao ligante.1 Os genes NTRK (NTRK1, NTRK2 ou NTRK3) tendem a se fundir com genes constitutivos (housekeeping). Após a fusão, os genes resultantes da alteração permanecem constitutivamente ativos. Desse modo, as fusões do gene NTRK podem resultar no desenvolvimento de tumores sólidos em diversos tipos de tecidos.2,3

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As proteínas de fusão TRK são constitutivamente ativas1,2

  • As fusões dos genes NTRK apresentam potencial oncogênico, independentemente do gene com o qual ocorre a fusão. Normalmente, a dimerização das proteínas de fusão TRK é mediada pelo parceiro de fusão 5′, que possibilita que as partes TRK das proteínas se autofosforilem, independentemente de qualquer regulação1,2
  • Como resultado desta ativação independente de ligante, as proteínas de fusão TRK são constitutivamente ativas e propagam uma cascata de sinais constante, que causa a proliferação excessiva e a sobrevida das células1,2
Dimerização da proteína de fusão TRK > Ver referências